大脑抗衰有“盾牌”！JCI Insight：钙泄漏触发GLO1解毒机制，老年后失效致阿尔茨海默病风险飙升

面对阿尔茨海默病的侵袭，我们的大脑并非毫无还手之力。最新研究发现，年轻健康的大脑自带一套精密的自我保护系统——当神经细胞内钙离子发生异常泄漏时，大脑会迅速启动乙二醛酶 1（GLO1）这一 “解毒蛋白”，抵消钙泄漏带来的毒性压力；然而这套天生的防御机制会随衰老逐渐失效，最终让大脑暴露在神经退行性损伤的风险中。

耶鲁大学医学院团队发表在《JCI Insight》上的研究 “Ryanodine receptor 2–mediated calcium leak is associated with increased glyoxalase I in the aging brain”，不仅揭示了大脑应对早期神经退行性损伤的全新内在韧性机制，更为阿尔茨海默病的早期预防提供了极具潜力的干预靶点。

提到阿尔茨海默病，人们往往先想到 β- 淀粉样蛋白斑块和 Tau 蛋白缠结，但科学家早已意识到，疾病发生前还存在更早期的功能性失调，其中细胞内钙离子稳态的破坏就是关键的上游诱因。每个神经细胞内的内质网都是储存钙离子的 “仓库”，而兰尼碱受体 2（RyR2）则是控制钙离子释放的 “水龙头”。

在衰老和疾病早期，RyR2 会因过度磷酸化（pS2808-RyR2）而 “关不紧”，导致钙离子持续泄漏到细胞内。过高的钙浓度对神经元具有强毒性，会引发线粒体功能异常、神经炎症等连锁反应，最终造成细胞功能障碍甚至死亡。全球超 5500 万痴呆症患者中，60%-70% 为阿尔茨海默病患者，寻找症状出现前的预防性策略是当下研究的核心方向，而这项研究正揭开了大脑对抗钙泄漏的 “自救” 密码。

研究的核心发现是，慢性 RyR2 钙泄漏会触发大脑中 GLO1 的表达和活性显著提升，这种关键解毒酶能在疾病早期为大脑筑起保护屏障。研究团队通过跨物种实验验证了这一关联：首先在老年恒河猴的前额叶皮层中，观察到 GLO1 表达随年龄增长明显升高，且其水平与 pS2808-RyR2 的含量呈正相关，进一步定位发现 GLO1 主要分布在神经元树突和星形胶质细胞中。

为了确认因果关系，团队又采用了 S2808D-RyR2 基因突变小鼠模型——这类小鼠的 RyR2 “水龙头” 持续处于打开状态，可精准模拟慢性钙泄漏。实验结果十分明确：突变小鼠早在 1 月龄时，其认知关键区域（前额叶皮层和海马体）的 GLO1 表达和活性就已显著升高，且随年龄呈现 “钟形曲线” 变化——从中年（12 月龄）达到峰值，到老年期（21 月龄）开始下降。

GLO1 的保护作用与衰老后的衰退紧密关联。当 GLO1 处于高表达状态时，它能通过清除活性羰基化合物产生的有害糖化产物，抵消钙泄漏的部分毒性，为大脑提供关键保护。但在老年突变小鼠体内，随着 GLO1 活性下降，其在 T 型迷宫工作记忆测试中表现出明显缺陷，这意味着大脑的 “解毒盾牌” 随衰老削弱后，钙泄漏对认知功能的损伤便会集中显现。对突变小鼠突触体的蛋白质组学分析进一步证实，GLO1 的上调是大脑对慢性钙泄漏的代偿性保护反应，其表达变化直接影响着神经细胞的抗损伤能力。

在恒河猴大脑中，GLO1的表达随年龄增长而增加，并与p-S2808-RyR2的水平呈正相关

这项研究的意义远超基础机制探索，它的核心价值体现在四个方面：一是首次阐明了大脑的内在 “韧性” 机制，证实阿尔茨海默病早期大脑会通过上调 GLO1 主动应对钙稳态失调，打破了 “大脑面对神经损伤只能被动承受” 的认知；二是解释了 “年龄是阿尔茨海默病最大风险因素” 的核心悖论。尽管疾病早期大脑会启动保护，但 GLO1 的保护能力会随年龄增长衰退，让老年大脑失去防御屏障；三是提供了全新早期干预靶点，正如研究团队的 Amy Arnsten 教授所言，若能维持 GLO1 的保护机制，就能以大脑自身的方式抵御损伤，通过药物或其他手段增强 GLO1 活性，有望成为预防阿尔茨海默病的新策略；四是搭建了基础研究与临床应用的桥梁，将早期损伤机制转化为可干预的明确靶点，为 “治未病” 的疗法开发扫清了关键障碍。

未来的阿尔茨海默病防治思路或将迎来重要转变：与其在神经元大量死亡后艰难修复，不如在疾病启动早期、甚至中老年认知功能开始下滑前，加固大脑自身的 “韧性盾牌”。目前已有大量研究聚焦于阿尔茨海默病的治疗，而随着上游生物学机制逐渐清晰，预防性疗法的开发已具备明确方向。

也许在不久的将来，通过增强大脑与生俱来的 GLO1 解毒系统，我们能帮助无数人守住记忆防线，让衰老的大脑依旧保持坚韧，这既是科学的突破，更是对健康老龄化的有力承诺。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Elizabeth Woo,Dibyadeep Datta,Shveta Bathla, et al. Ryanodine receptor 2-mediated calcium leak is associated with increased glyoxalase I in the aging brain, JCI Insight. 2025 Oct 16;10(22):e184041. doi:10.1172/jci.insight.184041. eCollection 2025 Nov 24.